在第二類(lèi)醫療器械技術(shù)審評和注冊咨詢(xún)中，我們發(fā)現部分企業(yè)對醫療器械注冊法規和標準要求、申報資料準備、研究評價(jià)標準和方法仍缺乏認識和了解，現將技術(shù)審評發(fā)補中的常見(jiàn)問(wèn)題以及日常咨詢(xún)中的共性問(wèn)題進(jìn)行梳理，希望能讓大家更直觀(guān)、更詳細地了解相關(guān)技術(shù)審評要求，不斷提升我省醫療器械注冊申報的質(zhì)量和效率。

一、產(chǎn)品僅外觀(guān)形狀發(fā)生變化，需要進(jìn)行變更注冊嗎?

首先

應確認外觀(guān)形狀變化是否涉及注冊證及其附件載明的內容，若涉及，應申請變更注冊;

其次

應對申報產(chǎn)品變化情況進(jìn)行整體評估，若外觀(guān)形狀變化涉及電氣安全標準或電磁兼容標準要求重新判定或評估，則應進(jìn)行檢測并申請變更注冊。

二、當利用已上市同類(lèi)器械的生物學(xué)試驗數據進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)時(shí)，哪些因素可能影響生物相容性風(fēng)險?

影響生物相容性風(fēng)險的主要因素有：產(chǎn)品的材料化學(xué)組成(包括各組成材料比例)、產(chǎn)品物理結構、表面特性、生產(chǎn)工藝、滅菌方法、原材料供應商及技術(shù)規范、液體類(lèi)產(chǎn)品/濕態(tài)保存類(lèi)產(chǎn)品還需考慮內包裝材料。

若受試品與申報產(chǎn)品在以上所列可能影響生物相容性風(fēng)險的因素中存在不一致的情況，則需提供充分的理由和證據支持所提交的試驗報告適用于申報產(chǎn)品，必要時(shí)補充相應的生物學(xué)評價(jià)資料，如可瀝濾物分析及毒理學(xué)風(fēng)險評定資料、相關(guān)生物學(xué)試驗項目的補充試驗等。

三、定量檢測體外診斷試劑準確度/正確度分析性能評估中，何種情況下可采用回收試驗方法?

依據《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導原則》，對于可獲得標準溶液、標準物質(zhì)或分析物純品的試劑(例如部分臨床化學(xué)檢測試劑)，可采用回收試驗進(jìn)行正確度評價(jià)。將標準溶液、標準物質(zhì)或分析純品加入臨床樣本中，配制成回收樣品，進(jìn)行檢測。

使用已上市試劑或申報試劑檢測系統定值的樣本或企業(yè)參考品不屬于上述回收樣品及可獲得標準溶液、標準物質(zhì)或分析物純品的范疇，此種情況不建議采用回收試驗方式進(jìn)行正確度評價(jià)。

四、醫療器械檢驗機構不具備全項目的檢驗資質(zhì)，實(shí)施委托分包部分項目給其他檢驗機構檢驗，這種檢驗方式是否認可?

首先

委托檢驗機構應具有國家級資質(zhì)認定證書(shū)(CMA)和承檢范圍。

其次

委托檢驗機構對受托檢驗機構出具的報告進(jìn)行匯總并對受托檢驗機構的檢驗結果進(jìn)行結論判定，可在備注欄中注明受托的檢驗機構及其檢驗報告原件。

最后

由委托檢驗機構出具檢驗報告并對檢驗報告負責。

五、激光選區熔化制造工藝制造定制式義齒應考慮那些內容?

采用激光選區熔化制造工藝制造的型號規格，需提供送檢樣品的生產(chǎn)工藝記錄(包括：產(chǎn)品的熱處理條件，打印機參數：鋪粉層厚、光斑直徑、激光功率、掃描速度、打印間距等，金屬粉末重復使用次數及使用處理方法等)，并聲明實(shí)際生產(chǎn)工藝符合原材料推薦的生產(chǎn)工藝要求。

六、第二類(lèi)體外診斷試劑綜述資料中原材料的來(lái)源及制備方法如何描述?

原材料如為企業(yè)自制，應簡(jiǎn)要說(shuō)明其制備過(guò)程;如為外購，應明確外購方(供應商)名稱(chēng)，針對抗原、抗體等主要生物原料建議進(jìn)一步提供外購方出具的檢驗報告(COA)。

七、首次注冊的軟件組件中軟件發(fā)布版本為V1，后軟件發(fā)布版本升級為V2，但變更后的V2版上市后出現很多bug，現計劃將軟件回退至V1版本銷(xiāo)售，是否需要申請變更注冊?

按照《醫療器械軟件注冊技術(shù)審查指導原則》和軟件版本命名規則要求，發(fā)生重大軟件更新(即軟件發(fā)布版本發(fā)生變化)，需要申請變更注冊;發(fā)生輕微軟件更新，注冊人通過(guò)質(zhì)量管理體系進(jìn)行控制，無(wú)需進(jìn)行變更注冊，待下次注冊(變更注冊和延續注冊)時(shí)提交相應申報資料。軟件發(fā)布版本從V2修改為V1，屬于發(fā)生重大軟件更新，應該申請變更注冊。

八、環(huán)氧乙烷(EO)殘留限量的指標如何確定?

申請人可參考相關(guān)標準中對于單件/套器械EO殘留限量指標。若參考GB/T 16886.7-2015中允許限量，申請人應考慮產(chǎn)品實(shí)際使用時(shí)多器械聯(lián)用情況，并結合產(chǎn)品EO殘留量實(shí)際控制水平，制定單件/套產(chǎn)品符合要求的環(huán)氧乙烷殘留限量，并提供相關(guān)依據。

九、第二類(lèi)體外診斷試劑綜述資料中主要生產(chǎn)工藝如何描述?

可采用流程圖方式介紹主要生產(chǎn)工藝，并簡(jiǎn)要說(shuō)明主要生產(chǎn)工藝中每個(gè)生產(chǎn)步驟需滿(mǎn)足的條件(如：工作液的濃度，生產(chǎn)過(guò)程所需的溫度、濕度、反應時(shí)間，環(huán)境的潔凈程度等)及關(guān)鍵質(zhì)控環(huán)節。

十、已注冊第二類(lèi)體外診斷試劑產(chǎn)品為符合新的強制性標準或國家標準品而申請產(chǎn)品技術(shù)要求變更注冊的，是否需要提交分析性能研究資料?

已注冊的第二類(lèi)體外診斷試劑在主要組成成分、生產(chǎn)工藝和反應體系無(wú)變化的情況下，為符合新的強制性標準或國家標準品而申請產(chǎn)品技術(shù)要求變更注冊時(shí)，需要提交針對產(chǎn)品技術(shù)要求變化部分的檢驗報告，無(wú)需提交分析性能研究資料。

十一、申請注冊第二類(lèi)臨床檢驗設備時(shí)，產(chǎn)品技術(shù)要求中的軟件指標如何考量?

申請注冊產(chǎn)品若含有軟件組件(內嵌型和/或外控型軟件組件)，申請人應當參照《醫療器械軟件注冊審查指導原則》制定軟件組件的“基本信息”和“性能指標”。其中，針對外控型軟件組件的“性能指標”要求，申請人應當在明確軟件功能的基礎上，重點(diǎn)關(guān)注“技術(shù)限制”“串口”“運行環(huán)境”“性能效率”等指標的符合性。

十二、注冊第二類(lèi)臨床檢驗設備時(shí)，有關(guān)GB 4793.6-2008《測量、控制和實(shí)驗室用電氣設備的安全要求第6部分：實(shí)驗室用材料加熱設備的特殊要求》的執行應關(guān)注什么?

申請人在確定產(chǎn)品電氣安全指標時(shí)，應當關(guān)注GB4793.6-2008與申報產(chǎn)品的適用性。若申報產(chǎn)品具備加熱或孵育功能時(shí)，且該功能用于人體樣本、檢測試劑等材料的加熱或孵育，其電氣安全性能應當考慮GB 4793.6-2008標準的適用性。

十三、第二類(lèi)體外診斷試劑提交倫理文件與臨床試驗方案應需要注意哪些事項?

體外診斷試劑臨床試驗資料中應提交臨床試驗執行的方案及與之對應的同意開(kāi)展臨床試驗的倫理委員會(huì )書(shū)面意見(jiàn)。由于臨床試驗方案的變更，可能存在多個(gè)版本號，提交申報資料時(shí)應注意以下原則：如臨床試驗方案的變更發(fā)生在臨床試驗正式開(kāi)展之前，應提交臨床試驗最終執行的版本號臨床試驗方案，以及該版本號方案對應的倫理委員會(huì )書(shū)面意見(jiàn)。如臨床試驗已經(jīng)開(kāi)始，過(guò)程中發(fā)生方案變更，應將變更前后版本的臨床方案及其倫理文件一并提交，并明確說(shuō)明方案變更的原因及其對已開(kāi)展的臨床試驗的影響。

應當注意，臨床試驗之前應充分研究方案的科學(xué)性、合理性、可行性及合規性，制定方案并嚴格執行;臨床試驗過(guò)程中非必要原因不得隨意對方案進(jìn)行更改。

十四、第二類(lèi)體外診斷試劑通過(guò)臨床試驗路徑提交臨床評價(jià)資料的，臨床評價(jià)綜述是否需要單獨提交?

需要。臨床評價(jià)綜述的主要內容為：(1)簡(jiǎn)要總結支持產(chǎn)品注冊申報的臨床評價(jià)過(guò)程和數據，說(shuō)明臨床評價(jià)路徑和關(guān)鍵內容，包括試驗地點(diǎn)(如機構)、試驗方法、受試者及樣本、評價(jià)指標及可接受標準、試驗結果、結論、資料位置等;(2)論證上述數據用于支持本次申報的理由及充分性。

十五、第二類(lèi)體外診斷試劑臨床評價(jià)報告簽章的要求是什么?

免于進(jìn)行臨床試驗的體外診斷試劑，提交臨床評價(jià)報告應由試驗人員簽字，并由申請人/代理人簽章;數據匯總表應由操作者簽字，并可溯源。

十六、第二類(lèi)獨立軟件必須執行GB/T 25000.51嗎?

參考《醫療器械軟件注冊審查指導原則(2022年修訂版)》，GB/T 25000.51適用于醫療器械軟件結合《中華人民共和國標準化法》規定和指導原則要求，鼓勵申請人在技術(shù)要求中引用/采用，但不是產(chǎn)品技術(shù)要求的必需內容。企業(yè)在采用GB/T 25000.51時(shí)分為以下情形：

1.技術(shù)要求中引用/采用，并提交了自檢報告或檢驗報告，出具檢驗報告的檢驗機構應具有GB/T 25000.51的國家級CMA檢驗資質(zhì)。

2.軟件研究資料中提交GB/T 25000.51自測報告該部分研究報告無(wú)資質(zhì)要求，但申請人應保證自身測試能力的真實(shí)性，并符合醫療器械質(zhì)量管理體系的要求。

十七、第二類(lèi)醫療器械軟件研究資料中的“網(wǎng)絡(luò )安全”部分，“漏洞評估”的報告有什么要求?

該部分為研究性資料范疇，不強制提交檢驗報告。參考《醫療器械網(wǎng)絡(luò )安全注冊審查指導原則(2022年修訂版)》，依其規定等級提交自評報告，亦可補充網(wǎng)絡(luò )安全評估機構出具的網(wǎng)絡(luò )安全漏洞評估報告。申請人應保證研究材料的真實(shí)性。

十八、第二類(lèi)有源醫療器械產(chǎn)品使用了外部提供的云計算服務(wù)，對數據是否出境應提交何種材料?

《醫療器械軟件注冊審查指導原則(2022年修訂版)》提出：現成軟件考慮采購控制、設計開(kāi)發(fā)控制等要求，使用外包軟件需與供應商簽訂質(zhì)量協(xié)議。云計算視為現成軟件，云服務(wù)商視為醫療器械供應商，因此，注冊申請人可參照現成軟件和醫療器械供應商相關(guān)要求，考慮云計算的需求分析、風(fēng)險管理、驗證與確認、維護計劃等活動(dòng)要求。

《醫療器械網(wǎng)絡(luò )安全注冊審查指導原則(2022年修訂版)》提出：醫療數據通常屬于重要數據，特別是敏感醫療數據含有個(gè)人信息。因此醫療數據出境應符合重要數據、個(gè)人信息、人類(lèi)遺傳資源信息出境安全評估相關(guān)規定。

綜上所述，申請人應明確聲明數據是否出境;同時(shí)，申請人應與云計算供應商簽訂質(zhì)量協(xié)議，明確數據是否出境。數據需出境的，應通過(guò)國家相關(guān)部門(mén)的審核，并提供審核結果。