本期內容信息來(lái)源于器審中心審評五部，本次總結內容涵蓋了體外循環(huán)器械、注輸器械等無(wú)源醫療器械的高頻問(wèn)題匯總。

1、醫療器械發(fā)生變化時(shí)，何種情況需對其生物安全性進(jìn)行重新評價(jià)？

醫療器械變化，需要對其生物安全性進(jìn)行重新評價(jià)的情況包括：（1）制造產(chǎn)品所用材料來(lái)源或技術(shù)條件改變時(shí);（2）產(chǎn)品配方、工藝、初包裝或滅菌改變時(shí);（3）貯存期內最終產(chǎn)品發(fā)生變化時(shí)，如貯存期和(或)運輸條件改變時(shí);（4）產(chǎn)品用途改變時(shí);（5）有跡象表明產(chǎn)品用于人體會(huì )產(chǎn)生不良反應時(shí)。

2、可吸收止血產(chǎn)品體外降解試驗需考慮的因素有哪些？

可吸收止血產(chǎn)品進(jìn)行體外降解研究時(shí)，建議模擬體內條件（例如：37℃的環(huán)境下，蛋白水解等）研究產(chǎn)品完全吸收降解所需時(shí)間及所有的降解產(chǎn)物。建議結合產(chǎn)品特性及臨床應用建立合理的體外降解研究方法。建議參照已有的標準方法并與已上市的同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行比較。體外降解研究建議觀(guān)察指標包括：產(chǎn)品溶解性、降解周期、降解所需的條件及降解速度與降解條件之間的關(guān)系，降解的主要產(chǎn)物及含量、形態(tài)改變（崩解過(guò)程、是否有碎片掉落、碎片溶脹等）。

3、血液透析濃縮物申報注冊時(shí)，產(chǎn)品檢測報告關(guān)注點(diǎn)有哪些？

1.透析液最終離子濃度、AB劑單劑化學(xué)原料成分和比例、透析濃縮物提供狀態(tài)、濃縮物及透析用水配合比例，上述四者中只要存在一種情況不同，應分別提供全性能注冊檢測報告。

2.如產(chǎn)品以濃縮液狀態(tài)提供，提供生產(chǎn)中配制濃縮液所用透析用水符合YY0572標準的全項目注冊檢測報告。

3.申報在線(xiàn)聯(lián)機使用B干粉時(shí)，根據說(shuō)明書(shū)中規定的適用機型，提供不同包裝形式、按照臨床使用方式進(jìn)行的注冊檢測報告，其中應包括至少四個(gè)時(shí)間點(diǎn)（透析開(kāi)始時(shí)、臨床使用時(shí)間三等分點(diǎn)、透析結束時(shí)）與A劑配和形成透析液相關(guān)指標的注冊檢測報告。

4、透析濃縮物產(chǎn)品有效期應如何確定？

透析濃縮物產(chǎn)品應如何開(kāi)展其穩定性驗證研究？濃縮物穩定性驗證建議參考《中國藥典》中《原料藥與制劑穩定性試驗指導原則》藥物制劑長(cháng)期試驗要求提交驗證資料，并根據該結果確定產(chǎn)品有效期。觀(guān)察所有型號和裝量產(chǎn)品，在實(shí)際儲運包裝時(shí)，在所選擇的南方或北方對應溫度和濕度貯存條件下，不同考核時(shí)間點(diǎn)的濃縮物穩定性。觀(guān)察項目應包括技術(shù)要求中條款和化學(xué)污染物分析。按照技術(shù)要求規定，提供濃縮物在不同考核時(shí)間點(diǎn)溶質(zhì)濃度、不溶性微粒、微生物限度（或無(wú)菌）、內毒素等項目的檢驗結果。干粉應增加溶解時(shí)間比較結果。在線(xiàn)使用B干粉產(chǎn)品還應提供至少四個(gè)時(shí)間點(diǎn)（透析開(kāi)始時(shí)、臨床使用時(shí)間三等分點(diǎn)、透析結束時(shí)）離子濃度、pH值指標的檢測結果。不同考核時(shí)間點(diǎn)的化學(xué)污染物分析建議參考YY 0572《血液透析和相關(guān)治療用水》中檢測指標，組方原料中已經(jīng)包含的化學(xué)離子無(wú)須檢測。

5、透析濃縮物注冊單元劃分常見(jiàn)原則是什么？

除了應遵照《醫療器械注冊單元劃分指導原則的通告（2017年第187號）》中“二、無(wú)源醫療器械注冊單元劃分指導原則”條款外，還應符合以下情形規定:1.濃縮物配成透析液最終離子濃度不同的，建議區分不同注冊單元。2.濃縮物提供狀態(tài)不同的，如液體-液體、粉劑-粉劑，建議區分不同注冊單元。

6、是否透析濃縮物所有型號和裝量產(chǎn)品均應進(jìn)行穩定性驗證？

是，所有型號和裝量產(chǎn)品，均應提交實(shí)時(shí)穩定性驗證資料。應考核實(shí)際儲運包裝狀況、溫度、濕度、時(shí)間等的影響，應包括技術(shù)要求中項目要求，應考慮產(chǎn)品自身特點(diǎn)?？蓞⒖肌吨袊幍洹分小对纤幣c藥物制劑穩定性試驗指導原則》中藥物制劑，YY 0572《血液透析和相關(guān)治療用水》中檢測指標項目等相關(guān)要求。

7、什么是血液凈化用中心靜脈導管的再循環(huán)率？其測定意義是什么？

臨床治療過(guò)程中，部分凈化后血液會(huì )再次回到體外循環(huán)管路的入口，即血液從靜脈端向動(dòng)脈端逆向流動(dòng)，這部分凈化過(guò)的逆流血流量構成了通路再循環(huán)。血管通路的再循環(huán)不僅影響透析效果而且干擾對于透析充分性的評估。對于血管通路再循環(huán)的測定、評價(jià)、以及應用可以指導臨床醫生對于不同透析患者進(jìn)行處方個(gè)體化的制定以及測量血管功能不良、增強透析效果等具有重要指導意義。

8、血液濃縮器如何選擇典型性產(chǎn)品進(jìn)行檢測？

典型性產(chǎn)品選擇包含全部原材料和組件、結構最復雜、風(fēng)險最高、使用性能可以覆蓋本注冊單元其他型號的產(chǎn)品，進(jìn)行全項目注冊檢測。同一注冊單元產(chǎn)品，建議至少對膜面積最大的型號進(jìn)行全項目檢測，同時(shí)再檢測膜面積最小型號的物理性能。所有組件均應進(jìn)行注冊檢測，特別是具有特殊結構、性能的組件。完成典型性產(chǎn)品檢測后，同一注冊單元其他型號可進(jìn)行差異性檢測。

9、聚氨酯泡沫敷料應提交哪些臨床評價(jià)資料？

對于符合《免于進(jìn)行臨床試驗的醫療器械目錄（修訂）》條件的聚氨酯泡沫敷料，申請人提交申報產(chǎn)品相關(guān)信息與目錄所述內容的對比資料，以及申報產(chǎn)品與目錄中已獲準境內注冊醫療器械的對比說(shuō)明和相應支持性資料。對于不在豁免目錄范圍內的聚氨酯泡沫敷料，應在滿(mǎn)足注冊法規要求的前提下，按照《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》選擇適宜的同品種產(chǎn)品的臨床數據進(jìn)行臨床評價(jià)并按照該指導原則要求出具臨床評價(jià)報告。申請人也可以通過(guò)臨床試驗來(lái)確認產(chǎn)品臨床應用的安全有效性，若開(kāi)展臨床試驗，應考慮臨床試驗目的、研究人群、對照組選擇（如需要）、樣本量估計、評價(jià)指標評估方法和量化方法、統計分析方法等內容。

10、以采用DEHP增塑PVC原材料制成的一次性使用血液透析管路，如何評價(jià)產(chǎn)品中的DEHP的安全性？

選擇采用DEHP含量最多的成套管路，采用適宜浸提溶液（如乙醇水）和檢測方法，模擬臨床最嚴格使用條件（如參考YY 0267《心血管植入物和人工器官血液凈化裝置的體外循環(huán)血路》化學(xué)性能檢驗液制備規定方法，200mL/min流速和產(chǎn)品宣稱(chēng)臨床使用最大血液流速下，37℃循環(huán)5.5小時(shí)），檢測DEHP溶出總量。提供人體血液接觸DEHP溶出總量。提供人體血液接觸DEHP的毒性分析、安全限量和來(lái)源文件，并對不同體重適用人群的生理特點(diǎn)分別進(jìn)行安全性評價(jià)。

11、膽紅素血漿吸附器檢測時(shí)典型性產(chǎn)品的選擇依據？

選擇包含全部原材料和組件、結構最復雜、風(fēng)險最高、使用性能可以覆蓋本注冊單元其他型號的產(chǎn)品，進(jìn)行全項目注冊檢測。同一注冊單元產(chǎn)品，建議至少對吸附劑裝量最大型號進(jìn)行全項目檢測，同時(shí)再檢測吸附劑裝量最小型號的物理性能。

12、金屬纜線(xiàn)、纜索系統類(lèi)產(chǎn)品的注冊單元應注意哪些內容？

金屬纜線(xiàn)、纜索系統適用于四肢骨折捆扎內固定，結構參見(jiàn)YY/T 0812。產(chǎn)品組成材料（包括材料牌號）不同，分為不同注冊單元。按照纜線(xiàn)、纜索主要部件常用金屬材料，可分為T(mén)C4鈦合金、TC4ELI鈦合金、TC20鈦合金、00Cr18Ni14Mo3不銹鋼、鈷鉻鎢鎳合金等注冊單元。與金屬纜線(xiàn)、纜索配合使用的金屬部件，如鎖扣等，若產(chǎn)品組成部件材料不同, 但作為整體組配或組合使用的產(chǎn)品可按同一注冊單元。金屬纜線(xiàn)、纜索系統和柔性金屬絲屬于不同注冊單元。

13、輸注類(lèi)產(chǎn)品申報企業(yè)應如何對產(chǎn)品所宣稱(chēng)的特殊性能進(jìn)行驗證？

申報企業(yè)除應根據產(chǎn)品特點(diǎn)在技術(shù)要求中制定相應的物理、化學(xué)要求外，還應模擬臨床實(shí)際使用狀態(tài)，對該特殊性能進(jìn)行驗證。驗證試驗應至少考慮產(chǎn)品設計、預期用途、使用方法、使用期限等方面，根據產(chǎn)品特點(diǎn)來(lái)制定適合所申報產(chǎn)品的試驗方法。在制定試驗方案的過(guò)程中，應至少考慮以下內容：

1）試驗步驟，應與臨床實(shí)際操作一致；

2）試驗條件的選擇，應能覆蓋臨床可能涉及的情況；

3）試驗樣本大小，應能體現試驗科學(xué)性；

4）驗證次數，應不小于產(chǎn)品宣稱(chēng)的使用次數；

5）其他相關(guān)的指南文件等。

14、輸注類(lèi)產(chǎn)品能否以細菌內毒素指標來(lái)判定有無(wú)熱原反應的潛在風(fēng)險？

熱原反應是臨床使用輸注類(lèi)產(chǎn)品最嚴重的不良反應之一。熱原包括細菌性熱原、內源性高分子熱原、內源性低分子熱原及化學(xué)熱原等，內毒素檢測做的是革蘭陰性菌產(chǎn)生的細菌內毒素。

1）熱原是無(wú)法通過(guò)滅菌的方法消除的；

2）除內毒素外的其他致熱物質(zhì)，亦可引起熱原反應。

因此，不能單純以檢測內毒素的限量來(lái)判定有無(wú)熱原反應的潛在風(fēng)險，需通過(guò)生產(chǎn)工藝及過(guò)程控制降低該風(fēng)險。

15、輸液無(wú)針連接件是否應進(jìn)行微生物侵入評價(jià)？

企業(yè)應對輸液無(wú)針連接件進(jìn)行微生物侵入評價(jià)，參照YY/T0923并結合YY0581.2附錄C開(kāi)展微生物侵入試驗，試驗過(guò)程中應采用企業(yè)宣稱(chēng)的臨床使用的消毒方式、模擬臨床最大使用次數或最長(cháng)使用天數所確定的使用次數等。同時(shí)，企業(yè)應當將微生物侵入評價(jià)列入產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標中，并提交具有承檢資質(zhì)的檢測機構出具的檢測報告。此外，企業(yè)應在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中注明產(chǎn)品消毒方式和使用次數等，應與技術(shù)要求中微生物侵入評價(jià)試驗中相應內容保持一致。

16、一次性使用避光輸液器產(chǎn)品應如何確定適用范圍？

注冊人應模擬臨床最?lèi)毫邮褂脳l件，對適用范圍中宣稱(chēng)的可輸注藥液逐一進(jìn)行藥物相容性評價(jià)，考察輸液器與藥液間的相互作用，包括單方面或相互的物質(zhì)遷移、吸附、質(zhì)量變化，以及輸液器的避光效果等。依據藥物相容性評價(jià)的結論，確定申報產(chǎn)品的適用范圍。

17、申請注冊一次性使用注射筆用針頭產(chǎn)品，針頭與注射筆的適配性需要驗證哪些項目？

申請人應提供申報產(chǎn)品與注射筆配合使用的相關(guān)驗證資料，性能指標一般包括針座裝配性能、針頭劑量準確度、針座拆卸扭矩等。

18、無(wú)針接頭類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行微生物侵入試驗時(shí)，試驗用微生物如何選擇？

微生物侵入試驗應當模擬臨床上多次使用的情況，試驗中所使用的微生物的種類(lèi)和數量應當和臨床上所使用器械接入部位可能感染微生物的狀態(tài)相似，建議采用2種革蘭氏陰性細菌和2種革蘭氏陽(yáng)性細菌，至少應是1種革蘭氏陰性細菌和1種革蘭氏陽(yáng)性細菌，所選擇用于試驗的微生物應是臨床輸液感染常見(jiàn)的微生物，可參考《血管內導管相關(guān)感染的預防與治療指南》（中華醫學(xué)會(huì )重癥醫學(xué)分會(huì )發(fā)布）進(jìn)行選擇。

19、有粘膠背襯的聚氨酯泡沫敷料是否符合免于進(jìn)行臨床試驗的第三類(lèi)醫療器械目錄中的“聚氨酯泡沫敷料”？

包括在該目錄內，但注意豁免情況不包括以下4種情況：（1）適應癥宣稱(chēng)可以促進(jìn)上皮化、引導組織再生、促進(jìn)傷口愈合、減輕疼痛、止血、減少疤痕、防粘連等作用的產(chǎn)品；（2）宣稱(chēng)可以用于體內傷口、三度燒傷、感染創(chuàng )面、壞死組織較多的創(chuàng )面、發(fā)生創(chuàng )面膿毒癥的患者等情況的產(chǎn)品；（3）含有活性成分的產(chǎn)品：如藥品/藥用活性成分、生物制品/生物活性成分、銀、消毒劑等；（4）其他新型產(chǎn)品。

20、體外輔助生殖用耗材（體外輔助生殖用液除外）產(chǎn)品按照GB16886.1進(jìn)行了生物學(xué)評價(jià)后還應進(jìn)行鼠胚試驗嗎？

體外輔助生殖用耗材（體外輔助生殖用液除外）產(chǎn)品的作用對象是配子、合子及不同發(fā)育階段的胚胎細胞，除常規生物學(xué)評價(jià)外，還應參照YY/T1434-2016進(jìn)行體外鼠胚試驗。

21、輔助生殖用取卵針和胚胎移植導管在生物相容性項目中包括了鼠胚試驗項目，可否不在產(chǎn)品技術(shù)要求中規定鼠胚試驗要求？

否。因鼠胚試驗結果是評價(jià)該類(lèi)產(chǎn)品安全性的重要指標，根據行業(yè)內和臨床輔助生殖對該類(lèi)產(chǎn)品的要求，鼠胚試驗應作為該類(lèi)產(chǎn)品的常規質(zhì)控項目在產(chǎn)品技術(shù)要求中進(jìn)行規定。

22、吻合器的部件硬度有何要求？

依據《吻（縫）合器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則》，采用20Cr13材料制成的部件應經(jīng)熱處理，其硬度為40HRC-48HRC；切割刀的硬度應不低于377HV0.2。制造商也可根據自己產(chǎn)品的性能制定部件和切割刀的硬度，但是需要提供完整的驗證資料予以證明。

23、膜式氧合器適用范圍規定使用者體重不同是否需要分別進(jìn)行臨床試驗？

若申請注冊產(chǎn)品進(jìn)行臨床試驗，建議根據膜式氧合器適用范圍所規定使用者體重＞10kg和≤10kg分別進(jìn)行臨床試驗。對于申報上述不同使用者的膜式氧合器的生產(chǎn)企業(yè)，從安全有效性角度考慮，建議先完成使用者體重＞10kg的膜式氧合器申報注冊。待使用者體重＞10kg產(chǎn)品上市以后，再研發(fā)使用者體重≤10kg的膜式氧合器。在完成前述產(chǎn)品技術(shù)資料、風(fēng)險管理資料、注冊檢測等工作的基礎上，使用者體重≤10kg的膜式氧合器產(chǎn)品臨床驗證病例數應不少于80例。在對體重≤10kg的人群進(jìn)行驗證時(shí)，可采用單組目標值試驗設計。

24、關(guān)于醫用縫合針產(chǎn)品的首次注冊以及許可事項變更中，同一注冊單元內注冊檢驗典型性產(chǎn)品的確定原則？

按照“同一注冊單元內，所檢測的產(chǎn)品應當是能夠代表本注冊單元內其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品”的原則，進(jìn)行注冊檢驗的典型性產(chǎn)品應能涵蓋該注冊單元全部產(chǎn)品特征。如同一注冊單元中有不同針型、不同牌號不銹鋼的縫合針，則應考慮分別進(jìn)行注冊檢驗。

25、輸注類(lèi)產(chǎn)品主要原材料的增塑劑發(fā)生變化，是否可通過(guò)許可事項變更申請注冊？

輸注類(lèi)產(chǎn)品主要原材料的增塑劑變化需進(jìn)行首次注冊。

26、在符合許可變更的前提下，如計劃增加在線(xiàn)使用碳酸氫鈉B干粉型號，何種情形時(shí)不需要提供臨床評價(jià)文件？

（1）已獲得醫療器械注冊證產(chǎn)品包含碳酸氫鈉B粉型號。

（2）擬新增在線(xiàn)使用碳酸氫鈉B干粉型號與原有配方一致，僅為替代原碳酸氫鈉B粉與A劑配制，所形成的透析濃縮物離子種類(lèi)和濃度均不變。

同時(shí)滿(mǎn)足上述兩種情況時(shí)，可以無(wú)需提供臨床評價(jià)文件。

27、水膠體敷料臨床豁免情況不包括哪些？

對應《醫療器械分類(lèi)目錄》（2017年第104號）中14-10-05中舉例水膠體敷料或水膠體敷貼?；砻馇闆r不包括：

 （1）適應癥宣稱(chēng)可以促進(jìn)上皮化、引導組織再生、促進(jìn)傷口愈合、減輕疼痛、抗菌、防感染、抗病毒、止血、溶解壞死組織、減少疤痕、防粘連、作為人工皮/皮膚替代物等作用的產(chǎn)品；

 （2）宣稱(chēng)可以用于體內傷口、三度燒傷、感染創(chuàng )面、壞死組織較多的創(chuàng )面、發(fā)生創(chuàng )面膿毒癥的患者等情況的產(chǎn)品；

 （3）含有活性成分的產(chǎn)品：如藥品/藥用活性成分、生物制品/生物活性成分、銀、消毒劑等； 

 （4）其他新型產(chǎn)品,如新材料、新作用機理、新功能的產(chǎn)品。

28、敷料類(lèi)產(chǎn)品在生物相容性評價(jià)研究中，對于浸提液的制備和評價(jià)項目的選擇應注意哪些問(wèn)題？

關(guān)于浸提液的制備，浸提時(shí)間應考慮產(chǎn)品臨床實(shí)際使用時(shí)間，此外具有液體吸收性的產(chǎn)品浸提時(shí)應考慮產(chǎn)品的“吸收容量”；關(guān)于評價(jià)項目的選擇，應考慮產(chǎn)品與人體的累積接觸時(shí)間。